郑道传由于其父郑云敬与李谷的忘年交的缘故，因而拜李谷之子李穑为师，并与同门的郑梦周、李崇仁等交好。他自幼好学，博览群书，在李穑门下“讲论不辍，闻见益广，为文章汪洋浑厚，诸公咸推让之”。1360年（高丽恭愍王九年）参加科举考试，中成均试，两年后进士及第，历任忠州司录、典校注簿、通礼门祗候等职。正月丁父忧，郑道传奔丧，同年十二月，又丁母忧，庐墓终制三年。时高丽丧制紊驰，士大夫遭丧，皆百日即吉，郑道传庐墓三年，丧礼俱尽。服丧期间，郑道传讲究经籍，南方学者多从之，教诲诸弟，皆能成立。1375年，因反对权臣李仁任等人的亲元反明政策而遭到流放。在流放期间，郑道传努力进行学问研究，从事教育事业。1377年从流放地回来之后，成为了将军李成桂的幕僚。李成桂十分信任郑道传，将他比作自己的张良。
1389年，李成桂废黜昌王，拥立恭让王。郑道传参与了此事，因功封为功臣。郑梦周等人支持恭让王，欲压制李成桂势力。郑道传系李成桂的幕僚，因此在1391年被弹劾，再次处以流刑。1392年被释放，同年4月李成桂在游猎中落马受伤。在李成桂疗养期间，郑梦周等人以“家风不净、家系不确”为名义弹劾郑道传，因此再度被流放。李芳远暗杀郑梦周之后释放了郑道传，同年7月17日，郑道传拥戴李成桂为王，建立朝鲜王朝。 权力集中于郑道传的手中，其权力甚至凌驾于朝鲜太祖李成桂之上。朝鲜王朝任命他为门下侍郎赞成事、判都评议使司事、判户曹事、判尚瑞司事、普门阁大学士、知经筵艺文春秋馆事、判义兴三军府事等官，历任或兼任朝廷的要职。同时认定其为开国一等功臣。
朝鲜王朝迁都汉城以后，宫殿、宗庙的位置和称号，以及汉城诸门的称号，都是郑道传拟定的。同时，他编纂了《朝鲜经国典》，为朝鲜王朝的法制基础作出了贡献。其著作《佛氏杂弁》为后世朝鲜王朝崇儒抑佛的政策奠定了理论基础。
在军事上，郑道传对军制进行改革。高丽王朝末期，出现了私兵化，即有势力的人拥有私人军队。郑道传废黜了私兵，将指挥权收归国有。同时他新增了一些阵法，增强了朝鲜王朝的国防实力。
郑道传势力在朝廷非常大，朝鲜太祖将自己的幼子宜安大君李芳硕册封为世子，并指定郑道传为太子的师傅。这引起了太祖的第五子李芳远的不满。李芳远遂于1398年发动兵变，杀死了李芳硕，夺取了政权，史称第一次王子之乱。郑道传在此次政变中被杀。
