迈克尔和林肯兄弟俩终于重获新生的希望被再次击碎。这次，他们面临的越狱任务更为艰巨。迈克尔成功将林肯从福克斯河监狱解救出来，却成为了全国搜捕的目标，其他越狱犯也被引到了巴拿马。尽管林肯已被美国法院宣布无罪，但自由的时光转瞬即逝。迈克尔被“公司”设计送入Sona监狱，这个政府背景的“公司”正是陷害林肯的幕后黑手。Sona监狱，与美国的监狱截然不同。这里曾发生过一次犯人暴动，让狱警和相关部门望而生畏。自此，狱警只在监狱外警戒，而监狱内则任由犯人自生自灭。现在，管理监狱的是犯人老大路赛罗。迈克尔进入Sona监狱后，必须小心翼翼，避免引起路赛罗的怀疑或冒犯他。同时，他还要时刻提防其他三位新入狱的犯人：马洪是叛变的FBI探员，曾参与“公司”事务；巴里克是前福克斯河监狱狱警，为了赏金追捕逃犯，却意外入狱；独臂变态杀人犯THEODORE “T-BAG” 巴格韦尔更是危险重重。林肯则在狱外协助迈克尔进行这起艰难的越狱。因为只有成功越狱，才能解救林肯的儿子LJ和迈克尔的女友萨拉。在巴拿马，林肯与苏克雷汇合，并遇到了两个美丽的女人：苏珊是“公司”的冷酷女人；索菲亚是韦斯勒的无辜女友，她同样面临危险。时间紧迫，迈克尔和林肯必须尽快找到与爱人们团聚的机会，摧毁“公司”，并执行这起难度最大的越狱计划。他们将如何面对重重困难，能否成功逃脱Sona监狱，实现他们的目标？一切悬念都将在接下来的剧情中揭晓。
